DMD创新疗法加速冲过终点线；Keytruda三联疗法展现

音又至！A型血友病创新基因疗法进入3期临床开发

在第61届美国血液学会（ASH）年会上，Sangamo Therapeutics公司和辉瑞（Pfizer）公司联合公布了治疗严重A型血友病的基因疗法SB-525在名为Alta的1/2期临床试验中的中期结果。试验结果表明，所有接受最高剂量SB-525治疗的患者，血液中凝血因子VIII的水平都达到了正常范围。其中两名患者的随访时间达到44周和37周。这一疗法已经进入3期临床注册性研究。

SB-525是一款基于重组AAV6载体的基因疗法。它的设计对肝脏特异性启动子、编码因子VIII的转基因，以及聚腺苷酸化信号（polyA）和病毒载体序列都作出了改进，不但能够优化载体生产的效率，而且提高肝脏特异性因子VIII蛋白的表达。

SB-525的DNA结构示意图（图片来源：Sangamo公司官网）

在名为Alta的1/2期临床试验中，11名严重血友病患者被分为4组，接受不同剂量的SB-525的治疗。截止到今年10月17日，5名患者接受了剂量为3e13 vg/kg（最高剂量）的基因疗法的治疗。对因子VIII的检测表明，这些患者的因子VIII活性在接受SB-525治疗后5-7周可以达到正常水平。其中两名患者（患者7和8）的因子VIII水平稳定，并且持续了44和37周。

而且，所有接受最高剂量SB-525治疗的患者，在随访期最长达到44周时，没有出现出血事件。而且这一患者群在最初接受预防性因子VIII注射之后，再没有接受过因子VIII替代治疗。

总生存期显著改善！BMS急性髓系白血病新药达到3期终点

百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司在第61届美国血液学会（ASH）年会上宣布，其CC-486作为维持疗法，在治疗急性髓系白血病（AML）患者的3期关键性试验QUAZAR AML-001中，与安慰剂相比，使患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）达到统计学和临床意义上的显著改善。基于QUAZAR AML-001试验的积极结果，百时美施贵宝计划于2020年上半年递交CC-486的新药申请（NDA）。

CC-486是一种DNA甲基转移酶抑制剂（DNMT inhibitor），它能够在表观遗传学水平改变基因的表达，起到抑制癌细胞增殖的作用。除了在治疗AML患者的临床试验中得到应用，CC-486也在2期临床试验中治疗T细胞淋巴瘤患者，以及在2期和3期试验中治疗骨髓增生异常综合症（MDS）患者。

与安慰剂相比，CC-486显著改善AML患者的OS（图片来源：BMS官网）

名为QUAZAR AML-001的研究是一项随机、双盲、含安慰剂对照组的3期试验。参与该试验的患者患有中/低风险的AML，已在接受强力诱导化疗后达到首次完全缓解（CR）或完全缓解兼不完全血细胞计数缓解（CRi）。试验结果显示，在中位随访时间为41.2个月时，与安慰剂相比，CC-486治疗组中患者的OS得到显著改善，CC-486组患者的中位OS为24.7个月，而安慰剂组为14.8个月，达到试验的主要终点。治疗组中患者的中位RFS为10.2个月，而安慰剂组为4.8个月。此外，治疗期间，CC-486组患者的健康相关生活质量（HRQoL）评分较基线时也得以保持，达到试验的关键性次要终点。

难治型乳腺癌疾病控制率97.3%！重磅ADC疗法达到临床主要终点

阿斯利康和第一三共（Daiichi Sankyo）公司联合宣布，双方共同开发的抗体偶联药物（ADC）[fam-] trastuzumab deruxtecan（DS-8201），在治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的关键性2期试验DESTINY-Breast01中，达到主要研究终点。新闻稿指出，DS-8201有潜力成为接受过至少两种前期HER2靶向疗法的乳腺癌患者的新疗法。

DS-8201是靶向HER2的创新ADC，它将靶向HER2受体的全人源化单克隆抗体trastuzumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起。这款ADC能够在抗体上连接更多的细胞毒素，从而可能具有更好的杀伤肿瘤的效果。2017年，这款ADC被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。今年10月，美国FDA已接受DS-8201的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。

DS-8201显著缩小患者肿瘤的大小（图片来源：NEJM）

名为DESTINY-Breast01的研究是一项关键性2期临床研究，参与该试验的184名患者平均接受过6种前期疗法，其中包括ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)，trastuzumab，pertuzumab等。试验结果显示，接受DS-8201治疗的患者达到60.9%的客观缓解率（ORR），和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。

冲过终点线！DMD创新疗法获FDA加速批准

美国FDA宣布，加速批准Sarepta Therapeutics公司的Vyondys 53（golodirsen）上市，治疗适于使用外显子53跳跃（exon 53 skipping）治疗的杜兴氏肌营养不良症（DMD）患者。这些患者大约占DMD患者总数的8%。

通过外显子跳跃可以治疗大部分DMD患者（图片来源：Sarepta官网）

Vyondys 53是Sarepta开发的一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，引入外显子53跳跃，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。这款疗法获得FDA授予的快速通道资格、孤儿药资格和优先审评资格。它的获批让Sarepta公司获得一张罕见儿童疾病优先审评券（rare pediatric disease priority review voucher）。

Vyondys 53的疗效在一项包括两部分的临床研究中得到评估。第一部分包括12名DMD患者，8名患者接受Vyondys 53的治疗，4名接受安慰剂治疗。第二部分为开放标签试验，包括第一部分的12名患者和13名新的DMD患者。在这项研究中，接受≥48周治疗后，患者平均肌萎缩蛋白水平从正常水平的0.1%（基线）提高到正常水平的1.02%。