多发性骨髓瘤的困境与破局——CD38单抗的地位及

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞克隆增殖性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%，目前仍为不可治愈的疾病。随着对MM发病机制认识的不断深入、诊断标准和预后评估手段的更新、新药的不断问世，MM患者的生存情况得到显著提高，部分微小残留病（MRD）阴性患者获得了长期生存。近年来，国内MM诊治水平也取得了长足进步，逐渐与国际水平接轨。

然而，复发/难治性多发性骨髓瘤(R/RMM)治疗仍是国内外学者面临的重大挑战之一。目前，包含免疫调节剂 、蛋白酶体抑制剂的联合治疗方案是R/RMM治疗的主要方案，但R/RMM的治疗仍然面临诸多困难，尤其是高危、反复复发、对于免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂耐药的患者。基于此，在第十五次全国白血病·淋巴瘤学术会议期间，中国医学论坛报特邀浙江大学附属第一医院蔡真教授，全面、深入地讲解MM的治疗现状及新药方案，以期为临床提供参考。

蔡真教授

医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师

多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科、骨髓移植中心副主任

浙江省卫生高层次创新人才

浙江省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员

浙江省医学会血液学分会副主任委员

浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤分会候任主委

中华医学会血液学分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 兼多发性骨髓瘤学组副组长

国际骨髓瘤工作组（IMWG)成员

中国多发性骨髓瘤工作组（CMWG）委员

中国慢淋协作组成员

早期规范化、多学科全程治疗，把握最佳治疗时机

蔡真教授：根据现有流行病学数据，美国人群中MM的发病率约为4~5/10万。我国尚没有确切的关于MM发病率数据。但随着人口老龄化不断加剧，诊断水平逐步提高，患病人数总体呈逐年递增趋势。与全球数据相比，中国MM患者诊断时的中位年龄更低，疾病进展更晚期，难治比例更高。国外统计数据显示MM的发病中位年龄为69岁，而中国还没有关于这方面的大规模流行病学调查。中国三家大中心2008年~2011年940例患者的临床数据显示，患者发病的中位年龄为59岁（范围：23~88）。另外，2013年后硼替佐米开始了慈善赠药，我们中心以2013年为界分别统计了MM患者的中位患病年龄，2013年之前为60岁（范围：31~83），2013年后为63岁（范围：31~89）。分析原因，我认为可能随着新药可及性的不断提高，更多较高年龄的患者选择来医院就诊，导致整体就诊年龄增高。

当前公众对MM的认知程度依然偏低。此外，MM起病隐匿，症状不典型，与其他科室疾病很难区分，亦容易导致患者延误最佳治疗时机。以我们医院为例，约半数以上患者初诊时已为Ⅲ期，出现了较为明显的球蛋白升高、骨损害、贫血、肾功能不全等症状，使后续治疗面临诸多困难。虽然MM患者的预后在很大程度上取决于肿瘤的分子生物学特征，但规范、有效、及时诊治依然可以帮助患者延长生存期，改善生活质量。

因此，依据循证医学证据制定治疗方案，强调多学科联合，尤其重视个体化治疗策略，早期内科、外科、放疗、介入等多学科专家联合会诊，讨论决定更适合患者的整体治疗方案，可以帮助患者少走弯路，把握最佳治疗时机。

伊沙妥昔单抗（Isatuximab）——R/RMM新的治疗选择

蔡真教授：放眼国际，MM的治疗进展迅速，除沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等药物外，还有新型的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体等的应用，MM的总生存期（OS)在过去二十年中有了显著改善。然而，这些方法最终都无法规避克隆演变或MRD导致的疾病复发，未来R/RMM的治疗仍存在许多挑战。

2019年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，CD38单抗药物Isatuximab在治疗R/RMM患者的关键III期ICARIA-MM研究中达到了改善无进展生存期（PFS）的主要终点。

ICARIA-MM是一项随机、开放标签、多中心研究，在24个国家96个中心开展，共入组307例RRMM患者，这些患者既往接受至少2个疗程来那度胺和蛋白酶体抑制剂的治疗，且最后一次治疗无效，既往中位治疗线数为3线。研究中，Isatuximab通过静脉输注给药，剂量为10 mg/kg，第一个疗程每周一次持续4周，之后每两周给药一次，28天一个疗程。治疗期间，标准剂量的泊马度胺+地塞米松（Pd）联合或不联合Isatuximab，治疗到疾病进展或不可耐受的毒副作用。主要研究终点为PFS，中位随访时间11.6个月(95% CI, 11.4–12.2) 。

结果显示，与标准治疗方案相比，Isatuximab联合Pd（IPd）显著延长了PFS（中位PFS：11.5个月 vs 6.5个月；HR=0.596，95% CI 0·44–0·81; p=0·001）（图1），同时显著提高了总缓解率（ORR：60.4% vs 35.3%，p＜0.0001）。数据分析时，IPd组的总生存期（OS）有改善的趋势，最终OS将在数据成熟时公布。

图1 独立评审委员会评估的主要终点PFS的结果

（Richardson PG, et al. Presented at ASCO 2019; Abstract #8004.）

亚组分析显示，IPd方案在各个亚组中均表现出治疗获益，包括年龄≥75岁的患者、肾功能不全患者、来那度胺或硼替佐米难治患者（图2）。

图2 PFS亚组分析

（Richardson PG, et al. Future Oncol 2018;14:1035–47.）

高危细胞遗传学异常的患者一直是临床治疗中的一大难题，ICARIA-MM在2019年国际骨髓瘤研讨会(IMW) 上报道的亚组分析结果显示，对于伴del(17p)、t(4,14)和/或t(14,16)的高危患者，IPd组整体反应率为50% （vs Pd组16.7%）。IPd组表现出更优的PFS获益，两组高危患者中位PFS分别为7.5个月和3.7个月，风险比（HR）为0.66 （0.33-1.28）。

安全性方面，IPd联合治疗组与 Pd治疗组相比，≥3级不良事件发生率较高（86.8% vs 70.5%）、≥3级感染发生率较高（42.8% vs 30.2%）、≥3级中性粒细胞减少症发生率较高（84.8%[发热11.8%] vs 70.1%[发热2.0%]），但IPd组不良事件导致的死亡率（7.9% vs 9.4%）以及不良事件导致的治疗中断率（7.2% vs 12.8%）较低。IPd联合治疗组输液反应发生率38.2%（2.6%为3-4级），主要发生在第一次注射时，且基本上可逆。

虽然目前IPd的联合治疗方案还没有在我国上市，但是基于上述结果，我们欣喜地看到，与对照组相比，无论是PFS、ORR或针对高危患者的疗效，IPd联合治疗组均表现出了更好的疗效。在安全性方面，虽然Isatuximab联合治疗组≥3级感染发生率较高，但与对照组相比，IPd组因不良事件导致的中断治疗率较低，这表明Isatuximab联合治疗的不良反应是可控的。未来，对于来那度胺和硼替佐米耐药的患者，IPd的联合治疗方案为临床提供了新的选择。